Paternally Inherited IGF2 Mutation and Growth Restriction cd..

Trzy priorytetowe warianty zostały potwierdzone za pomocą sekwencjonowania Sanger i wykluczyliśmy dwa z nich (TEX9 [NM_198524.1]: c.1096_1097dup, p. [Met367Argfs * 18] oraz DYRK4 [NM_003845.2]: c.104C . T, p. [Thr35Ile]), ponieważ nie segregowali z fenotypem i nie wymagali statusu nosiciela. W końcu, wykryliśmy heterozygotyczne nonsensowne podstawienie w eksonie 3 IGF2 (NM001127598.2: c.191C . A), co do którego przewidziano, że spowoduje przedwczesny kodon stop (p.Ser64Ter). Analiza segregacji wykazała, że pacjenci odziedziczyli mutację u zdrowych ojców i że pochodzi ona od zdrowej babci ze strony ojca. Występowanie objawów klinicznych tylko u osób, które odziedziczyły allelę wariantową za pośrednictwem przekazu ojcowskiego, jest wynikiem zgodnym z matczynym imprintingiem IGF2.
Test endokrynologiczny
Po ekstrakcji za pomocą metody kwas-etanol, poziomy IGF-II w surowicy oznaczono w obecności nadmiaru IGF-I za pomocą testu radioimmunologicznego22 i porównano z odnośnymi wiekiem wartościami odniesienia (percentyle) 22; stwierdzono, że są one niewystarczające w Pacjentach III.3, III.4 i III.7 (Tabela 2 i Dodatek Uzupełniający). Natomiast wszystkie trzy dzieci miały poziomy IGF-I i białka wiążącego IGF 3 (IGFBP-3), które były bliskie lub wyższe od mediany wartości populacji referencyjnej. Poziomy IGF-I i IGFBP-3 zostały określone za pomocą testu radioimmunologicznego, 22, a dane zostały przekształcone na zależne od wieku wyniki odchylenia standardowego na podstawie populacji referencyjnej niemieckich i duńskich dzieci o normalnej wysokości. Poziomy hormonu wzrostu w surowicy mierzono za pomocą poliklonalnego wewnętrznego testu radioimmunologicznego skalibrowanego zgodnie z międzynarodowym referencyjnym preparatem World Health Organization 98/574 (1 mg = 3 jm). Dolna granica wykrywalności testu hormonu wzrostu wynosiła 0,1 .g na litr. Stwierdzono, że spontaniczne wydzielanie hormonu wzrostu w nocy i po stymulacji argininą jest normalne lub wysokie. Podczas terapii hormonem wzrostu poziomy IGF-II w surowicy nieznacznie wzrosły, do niskiego normalnego zakresu referencyjnego.
Dyskusja
Zgłaszamy mutację nonsensowną (p.Ser64Ter) w IGF2 w rodzinie z niektórymi członkami, którzy mieli przedurodzeniowe i postnatalne ograniczenia wzrostu (ryc. i tabela 2 oraz dodatek uzupełniający). Jeśli ulegnie translacji, zmutowane białko będzie w przybliżeniu 30% wielkości białka typu dzikiego (64 vs. 236 aminokwasów; NP_001121070.1) i nie będzie zawierało miejsc wiązania IGF-I, IGF-II i receptora insuliny , ale najprawdopodobniej jest on przeznaczony do rozpadu z udziałem nonsensu.
Krążący IGF-II jest w przeważającej części syntetyzowany przez wątrobę, gdzie, w przeciwieństwie do innych tkanek, IGF2 ulega biallelicznej ekspresji. Pacjenci mieli niski poziom IGF-II w surowicy (Tabela 2). Fakt, że niektóre z nich zamiast IGF-II w surowicy jest prawdopodobnie wynikiem ekspresji w wątrobie z matczynego allelu IGF2.15,16 W tkankach nie-wątrobowych, takich jak łożysko, IGF2 ulega ekspresji tylko z allelu ojcowskiego i działa zarówno w sposób autokrynny, jak i parakrynny. Mutacja p.Ser64Ter prawdopodobnie zmniejsza syntezę i wydzielanie IGF-II w tkankach nie-wątrobowych.
Nasze odkrycia potwierdzają rolę IGF-II jako prenatalnego czynnika wzrostu.1 Nie byliśmy jednak w stanie określić, czy mutacja p.Ser64Ter wpływa bezpośrednio na wzrost płodu, czy wpływa pośrednio na wzrost płodu poprzez upośledzenie funkcji łożyska, czy też ma zarówno bezpośrednie, jak i pośrednie skutki.
Rozwój pourodzeniowy może mieć wpływ na programowanie płodu. Hipoteza mówiąca, że zniewagi występujące w czasie ciąży mają trwały wpływ na zdrowie dorosłych.23 Oczywiście możliwe jest również obniżenie poziomu IGF-II w surowicy, a także brak lub zmniejszona synteza IGF-II w innych tkankach, może przyczyniać się do ograniczenia wzrostu po urodzeniu i innych cech klinicznych pacjentów Ponieważ biodostępność IGF zależy od zrównoważonego wiązania IGFBP-3, zmniejszenie IGF-II może pośrednio wpływać na wpływ IGF-I na wzrost poporodowy. Kliniczny wygląd pacjentów, których opisujemy, dodatkowo potwierdza sugestię, że niewydolność IGF2 w istotny sposób przyczynia się do klinicznych cech zespołu Silver-Russella (Tabela 1).
Podsumowując, identyfikacja mutacji IGF2 u pacjentów z ograniczeniem wzrostu wskazuje, że IGF-II nie tylko jest mediatorem rozwoju wewnątrzmacicznego, ale także przyczynia się do wzrostu pourodzeniowego i ma działanie plejotropowe. Potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić wkład IGF-II w rozwój prenatalny i pourodzeniowy, a także oszacować zakres jego wkładu. Można sobie wyobrazić rolę mutacji IGF2 zarówno w fenotypie wzrostu, jak iw fenotypie nadmiernego wzrostu, jak wykazano w przypadku funkcjonalnie przeciwstawnych mutacji w CDKN1C w 11p15.5.24. Jest prawdopodobne, że terminowa identyfikacja specyficznych mutacji genetycznych związanych z opóźnieniem wzrostu mogłaby stanowić rodzaj . spersonalizowana terapia możliwa. Na przykład podskórne wstrzyknięcie rekombinowanego IGF-II byłoby logicznym podejściem terapeutycznym w leczeniu osób z niedoborem IGF-II, chociaż takie leczenie może nie w pełni zastąpić autokrynne i parakrynne funkcje czynnika wzrostu. Nasze wyniki sugerują również, że można rozważyć leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu.
[patrz też: gdynia psycholog, wdrożenia magento, reaktory chemiczne ]

Powiązane tematy z artykułem: gdynia psycholog reaktory chemiczne wdrożenia magento